Notch signaling pathway
Notch signaling pathway, DLL과 Notch signaling 과정에 대해 알아볼게요
1. Notch signaling pathway
Notch signaling pathway는 highly conserved pathway이다.
Notch signaling pathway는 development와 homeostasis, cellular proliferation, differentiation, apoptosis에 중요하다.
tissue growth와 cancer에도 관여하지만 cell death와 tumor suppression에도 관여한다.
1-1. Notch receptor
포유동물에는 4개의 Notch receptor가 존재한다.
: NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4
1-2. Notch receptor는 3가지 component로 이루어져 있다.
1) Notch extracellular domain
2) transmembrane component
3) NICd
: Notch의 intracellular domain이다.
1-3. Notch receptor의 ligand는 2 종류가 있다.
1) Jagged protein family
: JAG1, JAG2
2) Delta-like protein family
: DLL1, DLL3, DLL4
2. Notch signaling pathway
Notch signaling pathway는 intercellular signaling interaction을 포함한다.
sending cell과 receiving cell이 존재한다.
sending cell은 ligand를 가지고 있고 receiving cell은 receptor를 가지고 있다.
2-1. DLL & Notch signaling
1) DLL의 activation
DLL ligand가 Notch receptor에 binding하면 Notch signaling pathway가 활성화된다.
그러기 위해서는 DLL이 activation되어야 하는데 DLL은 MIB(mind bomb)에 의해 activation된다.
MIB는 sending cell 내부에 존재하는 protein이다.
2) ubiquitinated DLL과 Notch receptor이 binding
MIB는 sending cell 내부에서 DLL을 ubiquitous 시키고 ubiquitinated DLL은 activation되고 Notch receptor의 extracellular domain에 binding할 수 있다.
3) S2 cleavage
DLL이 Notch receptor에 binding하면 receiving cell은 ADAM이라는 protease가 Notch receptor의 extracellular domain을 cleavage한다.
떨어진 Notch receptor의 extracellular domain이 성공적으로 분리 된 cleavage process를 S2 cleavage라고 한다
4) S3 cleavage
그 후에 다른 protease인 secretase gamma가 intracellular domain인 NICD를 cleavage한다.
이 cleavage process를 S3 cleavage라고 한다.
5) target gene expression
NICD가 Notch receptor의 transmembrane portion에서 떨어져 나오면 cytosol에 free하게 있고 이때 CSL/RBPJ/Mam와 complex protein을 이룬다.
나중에 이 complex에 p300도 binding한다.
이 entire protein complex는 핵으로 translocate되고 notch target gene을 transcription시킨다.
notch target gene에는 Myc, p21, Cyclin D3가 있다.
notch target gene이 발현되면 E3 ubiquitin ligase인 FBW7에 의해 핵 내에 있는 NICD가 down regulation된다.
FBW7이 NICD를 ubiquitinated 시켜서 proteosomal degradation이 일어나게 한다.
핵에서 p300이 histone acetylase 역할을 한다.
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